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(PARTE 2) NUEVA INVESTIGACIÓN SUGIERE UN MECANISMO Y TRATAMIENTO DE LA RETENCIÓN DE LÍQUIDO POR LA TESTOSTERONA

  • Por: mdlatino
  • julio 3, 2017
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(PARTE 2) NUEVA INVESTIGACIÓN SUGIERE UN MECANISMO Y TRATAMIENTO DE LA RETENCIÓN DE LÍQUIDO POR LA TESTOSTERONA

(PARTE 2) NUEVA INVESTIGACIÓN SUGIERE UN MECANISMO Y TRATAMIENTO DE LA RETENCIÓN DE LÍQUIDO POR LA TESTOSTERONA

 

Por Daniel Gwartney, M.D.

 

RECUERDA (PARTE 1) ARTÍCULO AQUI

 

REGULACIÓN DE LA PRESIÓN SANGUÍNEA

Hay una vía receptiva que regula la presión sanguínea aumentando la recaptación de sodio presente en la orina después de haber sido filtrada al provenir de la sangre. Esto eleva el sodio en la sangre (suero), lo que produce aumento de la presión sanguínea y retención de líquido. Las vías CYP4A11 y CYP4F2 son sistemas enzimáticos presentes en el hígado, en los vasos sanguíneos y en las células renales que generan una quimiocina activa ⎯un mensajero de tipo hormonal llamado 20-HETE.3

El CYP4A11 y el CYP4F2 transforman el ácido araquidónico en 20-HETE mediante una enzima llamada monooxigenasa.4 20-HETE genera numerosos efectos que producen un aumento tanto del volumen sanguíneo como de la resistencia.4 Esto es igual a abrir el flujo de agua de una manguera y estrechar la abertura. El agua sale a una presión mucho mayor. Esto sirve si tenemos que lavar el patio con agua a presión, pero en las arterias y en los capilares, es perjudicial y podría producir una enfermedad cardiovascular, daño en algún órgano y hasta la muerte.

El aumento de la presión sanguínea, junto con un mayor volumen de sangre, hace que el “líquido” extra sea empujado desde el interior de los vasos sanguíneos al área entre las células llamada espacio intersticial. Este es el comienzo de una de las causas del edema de tipo androgénico.

 

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Para combatir el efecto de 20-HETE en los vasos sanguíneos se necesita una sustancia que se oponga al sistema CYP4A11 o compita con la enzima para generar prostaglandina inocua en vez de 20-HETE. También hay antagonistas del receptor 20-HETE que están en curso. Hasta el momento, lamentablemente, ninguna de estas opciones cuenta con aprobación. Sin embargo, el efecto de 20-HETE en los riñones se puede controlar con un tratamiento frecuente y económico. Una estrategia posible que podría ser valiosa es aumentar el consumo de aceite de pescado, ya que el EPA y el DHA (ácidos grasos omega 3) compiten con el ácido araquidónico en la reacción monooxigenasa. En estudios in vitro, distintas concentraciones de EPA y DHA redujeron la producción de 20-HETE de un 15 a un 65 por ciento.5

 

TRAER EL SODIO NUEVAMENTE AL TORRENTE SANGUÍNEO

Cuando el volumen de sangre es demasiado alto, el sodio aumenta o se produce la hipertensión (presión alta)- El sodio en general es excretado de la sangre y NO reabsorbido de la orina ⎯ya que es uno de los principales factores que determinan cuánto “líquido” hay en la sangre. Sin embargo, el 20-HETE estimula el aumento de transporta- dores especiales que vuelven a traer el sodio (y el cloruro) al torrente sanguíneo proveniente de la orina recién filtra- da. Esto podría ocurrir mediante la estimulación de una enzima del 20-HETE que genera la hormona angiotensina II. Se sabe que estos transportadores, llamados NCC, son más abundantes y activos también ante niveles elevados de angiotensina II.6 La angiotensina II es una hormona que se crea a través de múltiples enzimas convertidoras y estimula la liberación y la acción de la aldosterona. La función de la aldosterona es retener sodio. Sin embargo, debido a que la angiotensina II se genera localmente en los riñones al recibir el estímulo del 20-HETE constituye un vínculo directo para el aumento de la actividad del transportador NCC.

Se ha informado que en modelos de ratones alterados genéticamente para tener la forma más propensa a la presión sanguínea del gen CYP4A11 humano hubo un aumento del 50 por ciento3 de los transportadores NCC.

El tratamiento de los ratones (y posiblemente de los humanos) con una mayor actividad de NCC, probablemente debido a una mayor producción de 20-HETE, se logra por medio de mecanismos simples. Como se dijo anterior- mente, es posible que los inhibidores de CYP4A11 o los antagonistas receptoriales 20-HETE formen parte del arsenal farmacéutico en el futuro.3 Sin embargo, por ahora hay fármacos conocidos además de económicos y hasta suplementos que pueden ofrecer los mismos beneficios. El aceite de pescado, la sesamina, las dietas bajas en sodio y calorías podrían ser de utilidad.4 Hay medicamentos para la presión sanguínea que funcionan al actuar directamente en el NCC para bloquear la recaptación de sodio, además de medicamentos que inhiben la producción de angiotensina II (ej. Captopril, Lisinopril, Enalapril) o que bloquean la acción del receptor de la angiotensina II (ej., Losartan). Otra opción es el diurético hidroclorotiazida (Dyaszide), que actúa directamente en el transportador NCC. Dada la prevalencia del edema en hombres mayores sometidos a terapia TRT en niveles alto-normales o superiores, sería prudente controlar con frecuencia la presión sanguínea o hasta considerar el tratamiento con un inhibidor de la enzima ACE o con Losartan, si la presión sanguínea llega al nivel previo a la hipertensión.

 

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USO DE AAS Y EDEMA

Ahora, lo único que falta es la conexión con el uso de AAS y ver cuales fármacos podrían ser los más relevantes como causantes de edema. El edema relacionado con AAS es común entre los consumidores de esteres de testosterona o AAS oral que aromatizan con facilidad y raras veces se asocian al AAS basado en la DHT como el estanozolol (también Winstrol) o la mesterelona (Proviron). Se podría pensar entonces que los metabolitos estrogénicos son los causantes de la hinchazón y Winstrol al igual que Proviron son fármacos atenuantes que brindan un físico sólido y sin retención de líquido. Sin embargo, parece que la DHT es la culpable principal del edema de AAS y los estrógenos se salvan esta vez.7 Esto podría ser relevante al elegir un tratamiento de TRT, ya que hay agentes tópicos que demostraron aumentar dos veces más el suero de DHT que con la testosterona inyectada.8 CYP4A11 y CYP4F2 están regulados por andrógenos en ratones y en hombres. El aumento de la señalización de andrógeno produce un aumento de CYP4F2 que directamente aumenta el 20-HETE en la microcirculación de los rinones.4,5,7,9 Esto, por supuesto, origina muchas preguntas, ya que esta es una nueva área de investigación. ¿Aumenta la presión alta en los hombres que usan principalmente ciclos de AAS derivados de la DHT (ej. Winstrol)? ¿El uso de un inhibidor de aromatasa aumenta el riesgo de presión alta en consumidores de AAS, o en hombres que reciben terapia de TRT? ¿La supresión de estrógeno vía un inhibidor de aromatasa aumenta el riesgo o disminuye el riego por el agregado de un AAS aromatizable a un ciclo? ¿Por qué las drogas como Winstrol o Proviron son AAS de “endurecimiento” ⎯¿se metabolizan de manera diferente o generan algún tipo de respuesta distinta? ¿Podría una droga 5-alfa reductasa reducir la hipertensión androgenética?

El objetivo de este artículo es hacer que el lector sea consciente de la presencia de la hipertensión androgenética de manera que pueda estar mejor preparado para tomar una decisión responsable sobre la elección del consumo de AAS ilícitos además de otros riesgos de relevancia. Los hombres que reciben TRT o que tienen intención de recibir tratamiento al igual que los que consumen AAS deberían controlarse la presión sanguínea mientras tomen dichas drogas. Algunas personas son más propensas a los efectos secundarios debido al gen CYP4A11 o CYP4F2 especifico de cada uno.10 Si aumenta la presión sanguínea o si ya es alta entonces sería conveniente realizar una consulta médica. Es sabido que la hipertensión es una de las “enfermedades mortales silenciosas” debido a que puede ser asintomática ⎯y además producir daños vasculares y en los órganos que con el tiempo pueden deteriorar considerablemente la salud o causar la muerte.

 

 

Referencias:

1. Chahla EJ. Hayek ME, et al. Testosterone replacement therapy and cardio- vascular risk factors modification. Aging Male 2011;14:83-90.

2. Bhasin S. Woodhouse L. et al. Older men are as responsive as young men to the anabolic effects of graded doses of testosterone on the skeletal muscle. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:678-88 Savas Ü. Weo S, et al.

3. 20-Hydroxyeicosatetraenoic Acid (HETE)-dependent hypertension in human cytochrome P450 (CYP) 4A11 transgenic mice: normalization of blood pressure by sodium restriction, hydrochlorothiazide, or blockade of the type 1 angiotensin ii receptor. J Biol Chem 2016;291:16904-19.

4. Wu CC, Gupta T, et al. 20-HETE and blood pressure regulation: clinical im- plications. Cardiol Rev 2014;22:1-12

5. Harmon SD, Fang X, et al. Oxygenation of omega-3 fatty acids by human cytochrome P450 4F3B: effect on 20-hydroxyeicosatetraenoic acid production. Prostaglandins Leuot Essent Fatty Acids 2006;75:169-77

6. Rojas-Vega L, Gamba G. Mini-review: regulation of the renal NaCI cotrans- porter by hormones. Am J Physiol Renal Physiol 2016;310:F10-4.

7. Singh H, Schwartzman ML. Renal vascular cytochrome P450-derived eico- sanoids in androgen-induced hypertension. Pharmacol Rep 2008;60:29-37.

8. Borst SE, Shuster JJ, et al. Cardiovascular risks and elevation of serum DHT vary by route of testosterone administration: a systematic review and meta- analysis. BM Med 2014 Nov 27;12:211(16 pp).

9. Liu X, Wu J, et al. Disturbed ratio of renal 20-HETE/EETs is involved in androgen-induced hypertension in cytochrome P450 4F2 transgenic mice. Gene 2012;505:352-359.

10. Jiang Y. Hou J, et al. T8590C polymorphism of CYP4A11 is a risk factor for hypertension: a meta-analysis. Chin Med J 2014;127:2382-5

 

 

 

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